注意力缺陷多动障碍加拿大流行病学和药物治疗概况

　　投稿人：郭昕越

　　【摘要】注意力缺陷多动障碍（Attention Deficit/Hyperactivity Disorder，ADHD）是常见的神经疾病，多发于儿童和青少年。2018年加拿大ADHD资源联盟（CADDRA）发布的第四版ADHD临床指南规范了加拿大对于ADHD的治疗。目前主要的治疗药物有含哌甲酯或苯丙胺的神经兴奋剂、含托莫西汀或盐酸胍法辛的非兴奋剂类，及其它药物如安非他酮、可乐定、丙咪嗪和莫达非尼等。

　　背景

　　ADHD是一种多发于儿童期及青少年的精神疾病。患者往往注意力涣散或集中困难，部分患者还伴有其他精神疾病发生，轻则影响智力发育，重则影响生长发育。大约有50%~65%的儿童期 ADHD 将持续至成人。

　　据加拿大注意缺陷多动障碍中心调查研究结果，儿童ADHD在加拿大的确诊率呈逐年上升趋势，已成为最常见的儿童神经疾病，而持续增高的患病率给患者生活的各个方面带来了不同程度的影响。根据相关文献报道，ADHD的患病诱因有年龄、性别、基因等多方面因素。为了更好地治疗ADHD，加拿大卫生部批准上市了多种相关治疗药物。本文通过调查及总结加拿大ADHD的流行病学、药品上市情况以及ADHD的用药干预情况，为国内的ADHD药物研究者提供一些参考。

　　加拿大ADHD流行病学研究

　　两百多年前，第一例ADHD患者在英国被确诊。随后经医生和科学家们对此领域的不断研究，发现ADHD患者数量的增长不仅是一个国家的现象，在美国、加拿大、日本，甚至是全球范围内的ADHD患者都有明显的增长趋势。

　　在加拿大，家长的教育理念是释放孩子的天性，让孩子从中找到自我。而恰恰是这种教育理念导致不少家长对孩子们无法自控的行为缺乏重视，而超过83%的多动症儿童被其教师误认为不服管教，并被老师惩罚、留堂等【1】。这导致其中大多数学生学习成绩下滑，失去自信心，从而使患者的病情进一步加重。通过一次全国性的调查问卷，大多数多动症儿童的父母向政府反映了此事【2】，魁克政府便从此设立专门迎合ADHD儿童需求的教育系统【3】，以更好地满足ADHD儿童的教学需求。

　　据加拿大注意缺陷多动障碍中心调查，ADHD已经成为了加拿大最常见的儿童神经疾病；被确诊为注意缺陷多动障碍的人口已经达到了5%~12%【4】，其中超过5%的学龄儿童被确诊为ADHD【5】。据不完全统计，在总共将近一百万的ADHD青少年中，12~17岁年龄段的患者最多，达到同龄人口的12.2%，是各个年龄段中患病率最高的年龄段；其次是患病率为11.4%的11~14岁年龄段；再是患病率为10.2%的15~17岁的年龄段；最后是5~11岁的年龄段，患病率为7.6%【6】。在加拿大分布较广的三个区域上，安大略省在4~16岁年龄段中发病率为6.1%【7】，魁北克省在6~14岁年龄段中发病率为5.4%【8】，而马尼托巴省7~13岁发病率为5.1%【9】。这三省之间发病率的差异不超过1%，可推断地域对诱发ADHD的影响较小。

　　ADHD发病率与性别、遗传基因、饮食都有着密不可分的关系。据相关文献报道，男性的患病率是女性的三倍之多【10】；根据美国杂志《分子神经病学》发布的文章表述，77%~88%的患者的父母曾经都患有不同程度的ADHD【11】；根据美国得克萨斯州海湾心理健康中心发表的论文表述，饮食有可能与ADHD的患病率有些许的联系，营养不良和缺乏母乳中的维生素Omega-3有可能导致ADHD发病率上升【12】。可见，性别、遗传基因、饮食在ADHD发病率中有着一定的影响。

　　综上所述，ADHD患者在加拿大的覆盖率较高，同时也表明加拿大对此疾病的公众认知度较高。且患者的性别、基因、年龄及所处的环境都会极大程度地影响ADHD患者的发病率和病情。

　　ADHD药品在加拿大的药物治疗概况

　　加拿大卫生部已批准了多个ADHD治疗药物上市，主要分为神经兴奋剂与非神经兴奋剂两大类，详情见表1。加拿大ADHD资源联盟（CADDRA）在2019年4月最新更新的ADHD用药一览表中公布了这些ADHD上市药物药品中的9种（详见表2）。

　　表1. 加拿大已批准ADHD相关药物一览表

　　分类活性成分已批准药物

　　神经兴奋剂苯丙胺9个

　　哌甲酯11个

　　非神经兴奋剂托莫西汀10个

　　盐酸胍法辛1个

　　ADHD的发展源于教育、自我控制以及社会功能的缺失，所以现在加拿大从各个角度对ADHD进行治疗和干预，包括药物，教育和心理治疗等。在治疗开始前，医生们会综合考虑患者身体健康状况以及药物副作用等情况，评估治疗风险，从而制定治疗计划。

　　根据加拿大ADHD资源联盟（CADDRA）在2018年二月最新发布的第四版ADHD临床指南，推荐长效神经兴奋剂（例如哌甲酯）永远是一线药品的选择。医生一般会在确定治疗目标之后，依据临床反应、治疗目标、剂量策略、疗效程度、副作用和依从性选择药物。而哌甲酯缓释品种是耐受性较好的长效神经兴奋剂，并且通过加拿大卫生部认证--最有效、最保险以及最有实践经验的药品；其次，像这样的缓释剂型可以在一天的时间里更好地保护在公共场合工作或学习的患者的隐私；而且，每日一剂的缓释剂型减少了错服漏服的风险，从而增强患者的依从性，使治疗效果更佳【13】。

　　在使用一线用药治疗时，如果患者服用后副作用极大，则推荐使用二线药品——托莫西汀、盐酸胍法辛和短效神经兴奋剂（例如StratteraMD ）。二线药品是加拿大卫生部认证的，相比一线药品疗效次优的药品，但可以作为一线药品的增强剂使用。当患者被限制使用兴奋剂时，二线药品托莫西汀就成为治疗的首选。

　　除一线和二线药品之外，还有只用于极个别可能需要特殊护理的难治型病患的非典型抗神经疾病药物作为三线药品（例如安非他酮）。三线药品通常副作用较大，疗效较弱，需与其他药物联合使用。

　　在选定合适的药物之后，医生会进行个体化滴定的方法来决定用药剂量。在疗程结束以后，因为ADHD有可能继续影响成年后生活，医生会进行持续跟进，以将疗效最大化。表3为CADDRA指南推荐的一线、二线和三线药品的分类及特点。

　　表2. 加拿大ADHD资源联盟（Canadian ADHD Resource Alliance） 用药一览表【14】

　　商品名有效成分规格剂型上市时间生产厂家2016年年销量（百万美元）

　　神经兴奋剂——苯丙胺

　　Dexedrine®右旋苯丙胺5mg，10、15mg片剂、

　　缓释胶囊1992PALADIN LABS INC （加拿大）101.3【15】

　　Adderall XR®苯丙胺混合盐5、10、15、20、25mg胶囊2004SHIRE PHARMA CANADA ULC342【16】

　　Vyvanse®利右苯丙胺10、20、30、40、50、60、70mg胶囊2009SHIRE PHARMA CANADA ULC1827.3【16】

　　神经兴奋剂——哌甲酯

　　Ritalin®哌甲酯5、10、20mg片剂1956NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC282【17】

　　Biphentin®10、15、20、30、40、50、60、80mg胶囊2006PURDUE PHARMA（加拿大）-

　　Concerta®18、27、36、54mg缓释片2003JANSSEN INC

　　（加拿大）863【18】

　　Foquest®25、35、45、55、70、85、100mg胶囊2017PURDUE PHARMA（加拿大）-

　　非兴奋剂——选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂

　　StratteraMD托莫西汀10、18、25、40、60、80、100mg胶囊200ELI LILLY CANADA INC854.7【19】【20】

　　非兴奋剂——选择性α-2A肾上腺素能受体激动剂

　　Intuniv XR®盐酸胍法辛1、2、3、4mg缓释片2013SHIRE PHARMA CANADA ULC-

　　表3. 一线、二线和三线药品的分类及特点

　　药品分类商品名活性成分特点

　　一线药物长效神经兴奋剂Adderall XR®

　　Vyvanse®

　　Biphentin®

　　Foquest®

　　Concerta®哌甲酯、苯丙胺循证基础大，副作用小，药效大；减少错服漏服的可能性；在公共场合影响较小

　　二线药物托莫西汀、盐酸胍法辛和短效神经兴奋剂StratteraMD

　　Intuniv XR®

　　Dexedrine®

　　Ritalin®哌甲酯、苯丙胺药效次优；用于对一线药品副作用大或无法服用兴奋剂的患者

　　三线药物非典型抗神经疾病药物--安非他酮、可乐定、丙咪嗪和

　　莫达非尼副作用大，疗效较弱，通常与其他药物合用

　　四、总结

　　综上所述，随着社会对ADHD认知的加深，现代医学对ADHD的研究越来越重视。加拿大的临床治疗积极性也相应提高。多动症是完全被国人忽视了的一种疾病，而美国却发行了三版指南。早在2000年，美国儿科学会（AAP）在就首次发表了《ADHD儿童的诊断和评估临床实践指南》，随后在2001年又推出《学龄期ADHD儿童的治疗指南》，2011年又做了修订，《儿童青少年注意缺陷/多动障碍的诊断、评估和治疗临床指南》在Pediatrics杂志上全新推出。加拿大卫生部也批准上市了多种治疗ADHD的药物，其中9种被加拿大ADHD资源联盟在2019年四月最新更新的ADHD用药一览表所推荐。

　　多动症在1902年由GeorgeStill提出，100多年过去，在美国已经形成庞大的医药市场，而国内行情却异常冷清。美国的多动症发病率为3.4~4.7%、德国为3.9%~9.0%、日本为4%、澳大利亚为7.5%~11%、新西兰为3.0%、巴西为5.8%。国内尚无权威的发病率和就诊率数据。近年来，我国各地报道的多动症患病率约为1.3%~13.4%，如北京8.6%、上海4.0%、天津3.8%、河南10.2%、哈尔滨6.9%、吉林10.8%、合肥10.6%、湖南7.3%、广州1.3%。综合国内7项大型的调查研究显示，我国儿童多动症的患病率为4.31%~5.83%，而国外学者认为，我国的多动症发病率并不比国外低，大多还停留在未认知阶段，对社会认知的不断扩展和治疗积极性的不断提升仍是ADHD领域的首要目标。

　　参考文献：

　　【1】Paediatric Society. (n.d.). ADHD in children and youth: Part 1-Etiology, diagnosis, and comorbidity: Canadian Paediatric Society. Retrieved from https://www.cps.ca/en/documents/position/adhd-etiology-diagnosis-and-comorbidity

　　【2】ADHD Awareness Canada. (2018, December 21). A National Survey of Parents of ADHD Students Prompts a Call for Ontario and BC Parents to Speak up for Change - Canadian Celebrity Patrick McKenna adds his voice to the effort. Retrieved from https://www.newswire.ca/news-releases/a-national-survey-of-parents-of-adhd-students-prompts-a-call-for-ontario-and-bc-parents-to-speak-up-for-change---canadian-celebrity-patrick-mckenna-adds-his-voice-to-the-effort-678613733.html

　　【3】Focus - Canadian schools adapt to children with ADHD. (2019, May 06). Retrieved from https://www.france24.com/en/20190506-focus-canada-adhd-quebec-teaching-schools-universities-children-students

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　　【6】Wang, Q. (2015, April 09). ADHD. Retrieved from https://prezi.com/naemduqridqd/adhd/

　　【7】Offord DR, Boyle MH, Szatmari P, et al. Ontario Child Health Study. II. Six-month prevalence of disorder and rates of service utilization. Archives of General Psychiatry 1987; 44(9): 832-6.

　　【8】Breton JJ, Bergeron L, Valla JP, et al. Quebec child mental health survey: prevalence of DSM-III-R mental health disorders. Journal of Child Psychology and Psychiatry 1999; 40(3): 375-84.

　　【9】Brownell MD, Yogendran MS. Attention-deficit hyperactivity disorder in Manitoba children: medical diagnosis and psychostimulant treatment rates. Canadian Journal of Psychiatry 2001; 46(3): 264-72.

　　【10】ADHD Editorial Board. (2019, January 18). ADHD Statistics. Retrieved from https://www.additudemag.com/statistics-of-adhd/

　　【11】Faraone, S. V., & Larsson, H. (2018, June 11). Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41380-018-0070-0

　　【12】Gulf Bend MHMR Center. (n.d.). Retrieved from https://www.gulfbend.org/poc/view_doc.php?type=doc&id=13870&cn=3

　　【13】CADDRA-Guidelines-4th-Edition_-Feb2018

　　【14】CADDRA Guide to ADHD Pharmacological Treatments in Canada - 2019

　　【15】Canada, H. (2015, June 18). Government of Canada. Retrieved from https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/drug-product-database.html

　　【16】Press Releases. (n.d.). Retrieved from http://newsroom.mylan.com/2016-08-01-Mylan-Launches-Generic-Dexedrine-Capsules

　　【17】Shire Full Year 2017 Financial Results Flemming Ornskov, MD, MPH – CEO John Miller – CFO, ad interim

　　【18】Novartis Annual Report 2016

　　【19】Johnson & Johnson Annual Report 2016

　　【20】ELI LILLY AND COMPANY 2016 FINANCIAL REPORT NOTICE OF 2017 ANNUAL MEETING PROXY STATEMENT