9月12日，江苏恒瑞医药股份有限公司（恒瑞医药，600276.SH）在京召开重大新药创制专项—艾瑞妮（吡咯替尼）上市新闻发布会。恒瑞医药总经理周云曙在会上宣布：由公司研发的新一代治疗HER2阳性晚期乳腺癌的靶向药物—艾瑞妮（吡咯替尼）因具有明显临床价值，被国家药品监督管理局纳入优先审评品种名单，并且获得有条件批准上市资格。据悉，这是中国实体肿瘤中第一个基于II期的临床研究的结果批准上市的抗肿瘤药物。

　　以下为艾瑞妮详细参数：

　　通用名称：马来酸吡咯替尼片

　　英文名称：Pyrotinib Maleate Tablets

　　汉语拼音：Malaisuan Biluotini Pian

　　商品名称：艾瑞妮

　　【成份】

　　本品活性成份为马来酸吡咯替尼，其化学名称为：(R，E)-N(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐 (1 : 2)。

　　其化学结构式为：

分子式：C32H31ClN6O3·2C4H4O4

　　分子量：815。22

　　【性状】

　　本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

　　【适应症】

　　本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蔥环类或紫杉类化疗。

　　正在开展一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER2阳性的未经过系统治疗的复发/转移性乳腺癌的随机对照研究，以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者的使用。

　　【规格】

　　按 C32H31ClN6O3计（1） 80 mg； （2） 160 mg。

　　【用法用量】

　　本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。

　　HER2检测

　　在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。

　　推荐剂量和给药方法

　　吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。

　　卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量 2000 mg/m2），在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服），连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。

　　治疗用药应持续直到疾病进展或岀现不能耐受的毒性反应。

　　剂量调整

　　药物不良反应所致的剂量调整

　　治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方案参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考【注意事项】。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后患者仍有临床不可控制（即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次）的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调的最低剂量为240 mg。

　　卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。

　　药物相互作用所致的剂量调整

　　评价吡咯替尼与其他药物之间相互作用的人体内研究正在进行中。如合并使用 CYP3A4强抑制剂或强诱导剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整（参见【药物相互作用】）。

　　特殊人群的使用

　　儿童患者:

　　尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18 岁以下患者使用。

　　老年患者:

　　吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限，建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量（见【老年用药】）。

　　肝功能不全患者:

　　目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。由于本品主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。

　　肾功能不全患者:

　　目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究，尚无肾功能不全患者的临床用药数据。健康受试者口服[14C]标记吡咯替尼后，不足2%的放射性物质经尿排泄，提示肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限。肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

　　【不良反应】

　　本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由吡咯替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。

　　安全性特征概述

　　有920例受试者在临床试验中接受了吡咯替尼单药或联合给药治疗（截止2019年11 月25日）。已在450例HER2阳性的复发或转移性乳腺癌受试者中评价了吡咯替尼不同剂量下单药或联合卡培他滨的安全性。吡咯替尼与卡培他滨联用的安全性数据主要来自三项临床试验：一项在128例既往接受过和未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者中进行的开放、随机、对照、Ⅱ期临床试验（试验1；其中65例患者使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗），一项在279例既往接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者中进行的双盲、随机、对照、Ⅲ期临床试验（试验2；其中185例患者使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗），和一项在267例既往接受过曲妥珠单抗的转移性乳腺癌患者中进行的开放、随机、对照、Ⅲ期临床试验（试验3；其中134例患者使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗）。三项试验中共有384例患者接受了吡咯替尼（400mg，每日1次）联合卡培他滨（1000 mg/m2，每日2次）治疗，中位药物持续治疗时间为8.5月（范围：0.2月~22.0 月）；其中有7.8%的患者发生吡咯替尼减量使用。

　　吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见（≥20%）的小良反应包括胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎）、皮肤反应（手足综合征、色素沉着障碍）、代谢及营养类疾病（血甘油三酯升高、食欲下降、血钾降低、体重降低）、 肝胆系统疾病（天门冬氨酸氨基转移酶［AST］升高、血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶［ALT］升高）、血液系统疾病（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低）。发生率＞2%的3级及以上不良反应包括腹泻、手足综合征、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血甘油三酯升高、呕吐、血红蛋白降低、血钾降低、ALT升高。

　　【禁忌】

　　已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　孕妇

　　目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的相关资料。动物试验中观察到对胚胎的毒性。建议育龄女性在接受吡咯替尼治疗期间和治疗结束后至少8周内应釆用必要的避孕措施。

　　如在妊娠期间使用吡咯替尼，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。

　　哺乳期妇女

　　非临床研究中观察到吡咯替尼可分泌到大鼠乳汁，尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳期妇女在接受吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。

　　【儿童用药】

　　目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。

　　【老年用药】

　　吡咯替尼用于65岁及以上患者的经验有限。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中接受吡咯替尼 单药或联合卡培他滨治疗的450例复发或转移性乳腺癌患者中，仅有17例患者年龄≥65 岁。

　　【药物相互作用】

　　评价吡咯替尼与其他药物之间相互作用的人体内研究正在进行中。根据体外研究结果，吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢，与CYP3A4的强诱导剂（例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁）合并使用时，因可能降低吡咯替尼的系统暴露，潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚）合并使用时，因可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与 CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。参见【用法用量】。

　　吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用（半数抑制浓度[IC50]=18.52μM），同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。

　　体外研究结果表明，吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物，抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼的血药浓度。吡咯替尼对P-糖蛋白几乎无抑制作用。

　　【药物过量】

　　在临床试验中未报告过吡咯替尼药物过量的案例。在吡咯替尼 I 期剂量爬坡临床试验中，确定的最大耐受剂量（MTD）为 400 mg /天，II期和 III 期临床试验中最高给药剂量为 400 mg/天。在吡咯替尼 I 期剂量爬坡临床试验中，有2例患者使用吡咯替尼单药的最高爬坡剂量达 480mg/天（高于II期和 III 期试验的使用剂量 400 mg /天），2例患者分别于用药第 1、2天发生了3级腹泻，均为剂量限制性毒性，经抗腹泻治疗后恢复。其中1例患者还发生了3级恶心、2级呕吐。目前尚无已知的用于吡咯替尼药物过量的解毒剂。对吡咯替尼药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

　　【药理毒理】

　　药理作用

　　吡咯替尼为小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对人表皮生长因子受体1 (EGFR1)、表皮生长因子受体-2 (EGFR2/HER2)的半数抑制浓度（IC50）分别为5.6 nM、8.1nM。在体外细胞增殖试验中，吡咯替尼可抑制HER2高表达的乳腺癌细胞BT474、乳腺癌细胞SK-BR-3、卵巢癌细胞SK-OV-3、胃癌细胞NCL-N87的生长，IC50 为 1-43 nM。在高表达EGFR的肿瘤细胞A431和高表达HER2的肿瘤细胞BT474中，吡咯替尼可抑制EGFR、HER2的磷酸化，以及下游信号ERK1/2和Akt的活化；抑制作用为不可逆。在高表达HER2的肿瘤细胞BT474中，吡咯替尼可导致BT474细胞阻滞在细胞周期G1 期。

　　毒理研究

　　遗传毒性

　　吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（AMES）、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。

　　生殖毒性

　　大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，经口给予马来酸吡咯替尼30、60、120mg/kg, 给药剂量≥60mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的1.5倍）时，可见早期胚胎毒性，即黄体数、着床数、活胎数下降，吸收胎数、死胎数增加；给药剂量为120mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的2.9倍）时，可见动物体重增长缓慢，雄鼠精子活动降低，雌鼠生殖功能减退。雄、雌鼠给药剂量分别为60 mg/kg、30 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的1.5倍、0.7倍）时，生育力及早期胚胎发育未见明显不良影响。

　　大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予马来酸吡咯替尼35、70、140mg/kg,给药剂量≥35mg/kg（以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.85倍）时，可见孕鼠体重增长缓慢、摄食量下降，胎盘重量减轻；给药剂量≥70mg/kg（以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的1.7倍）时，可见胎盘重量减轻，胎仔脑室扩大的发生率增加；给药剂量为140mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的3.4倍）时，还可见早期吸收胎增加，着床后丢失增加，胎仔骨骼畸形（胸椎哑铃型）、骨骼变异窝数增加。给药剂量为35 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.85倍）时，胚胎-胎仔发育未见明显不良影响。

　　兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予马来酸吡咯替尼2.5、10、40mg/kg, 给药剂量为40mg/kg ［以药物暴露量（AUC）计，相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量 的0.3倍；以体表面积计，相当于人体推剂量400mg/天的1.9倍］时，可见妊娠兔死亡，

　　肺及主动脉炎症，胸腺皮质淋巴细胞减少，孕子宫、胎盘子宫、胎盘、子宫重量降低，子宫脏体、脑系数降低，早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎妊娠兔百分率升高，活胎数、妊娠率降低；给药剂量为10mg/kg （以AUC计，相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量的0.08倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.5倍）时，胎仔第5-6胸骨节骨化不全发生率升高。给药剂量为2.5 mg/kg（以AUC计，相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量的0.007倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.12倍）时，胚胎-胎仔发育未见明显不良影响。

　　围产期发育毒性试验中，大鼠从妊娠第6天至分娩第21天每日一次经口给予马来 酸吡咯替尼10、30、70 mg/kg,给药剂量，30mg/kg（以AUC计，相当于人体推荐剂量 400mg/天暴露量的24倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.7倍）时，可见母体死亡；给药剂量为70mg/kg （以AUC计，相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量的42倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的1.7倍）时，还可见母体体重增长量下降、摄食量降低，子代出生早期体重降低。10mg/kg （以AUC计，相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量的8.6倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的0.2倍）剂量下，亲代母鼠一般状态、体重、摄食量、生殖功能及胚胎发育均未见明显异常改变，子代大鼠生理发育、反射机能、学习行为、自发活动及生殖功能亦未见明显异常改变。

　　哺乳期大鼠乳汁中存在吡咯替尼。

　　致癌性

　　Tg.rasH2小鼠每天一次连续26周经口给予吡咯替尼，雄性动物给药剂量为50、150、 500/300mg/kg，雌性动物给药剂量为40、120、400/300mg/kg，未见药物相关的肿瘤性病变。300mg/kg剂量下的药物暴露量相当于人体推荐剂量400mg/天暴露量的23倍（以体表面积计，相当于人体推荐剂量400mg/天的7.3倍）。大鼠2年致癌试验正在进行中。

　　【药代动力学】

　　乳腺癌患者连续每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）蓄积比为1.22~1.57，连续给药未见明显蓄积。

　　吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续14天后，吡咯替尼AUC蓄积比近似为1，未见明显的蓄积。在每日160〜400mg剂量范围内，稳态时吡咯替尼的 AUC0-24h和血药峰浓度（Cmax）基本随着给药剂量的增加而增大。

　　吸收

　　乳腺癌患者口服吡咯替尼（每日160-400 mg）联合卡培他滨，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为4.0~5.0小时。每日400 mg吡咯替尼平均Cmax约为170 ng/mL。

　　食物影响

　　健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服1次320 mg吡咯替尼，较空腹状态，高脂餐后口服吡咯替尼使 AUC0-∞升高约43%，Cmax升高约79%。

　　分布

　　乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400 mg吡咯替尼稳态下平均表观分布容积(Vss/F)为4200 L。吡咯替尼可进入血细胞，相关物质全血/血浆浓度比在1.18-1.57 之间。体外Caco-2细胞试验提示吡咯替尼具有低渗透性的特征，且在Caco-2细胞上具 有显著外排作用。体外人血浆蛋白结合率为86.9%~99.7%，无浓度依赖性。

　　代谢

　　吡咯替尼主要被肝脏中 CYP3A4酶催化代谢，主要代谢途径为 O-去甲基吡啶（M1-2，SHR150980）、O-去甲基吡啶并羰基化（M2，SHR151468）、羰基化（M7-3，SHR151136）、双氧化并脱氢（M9-1、M9-2、M9-3 和 M9-9）和双氧化（M10-1）。

　　排泄

　　乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400 mg吡咯替尼稳态下平均消除半衰 期为18.2小时，平均清除率（CLss/F）为 141 L/h。健康受试者口服[14C]吡咯替尼后，0-240 小时粪便与尿液中放射性物质累积回收率分别占总放射性的90.9±3.5%与 1.72±0.33%。 吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排泄。

　　【贮藏】

　　密封，在25°C以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

　　【包装】

　　本品选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶为其包装材料，内置干燥剂。14片/瓶、100

　　片/瓶（80 mg规格）；28片/瓶（160 mg规格）。

　　【有效期】

　　24个月

　　【执行标准】

　　YBH02602018

　　【批准文号】

　　（1） 80 mg （按C32H31C1N6O3计）：国药准字H20180013

　　（2） 160 mg （按C32H31C1N6O3计）：国药准字H20180012

　　此次新闻发布会上，国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心副主任代涛指出，新药专项实施10年来，针对重大疾病围绕产业链部署研发链，研发成果显著，目前已有109个品种获得新药证书，其中包含35个1类新药，恒瑞医药研发的抗肿瘤靶向药物艾瑞妮是中国新药创制的又一项重要成果。

　　据了解，今年8月，获得“重大新药创制”专项的重磅产品—艾瑞妮（吡咯替尼）成功上市，先后获得重大新药创制科技重大专项项目支持，总经费计2884万元。

　　中国医学科学研附属肿瘤医院内科主任徐兵河教授，领衔并参与了艾瑞妮（吡咯替尼）的临床研究历程。据徐兵河介绍，艾瑞妮从开始研发到上市历经6年多时间。经过临床验证，相对传统抗HER2药物，艾瑞妮具有全面阻断、强效抑制的两大优势，这也决定了其确切的临床获益。在艾瑞妮的II期临床实验中，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比较，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案，显著延长了晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期，是目前是已报道的HER2阳性晚期乳腺癌注册临床研究中中位PFS最长的治疗方案。不少患者从参加临床试验至今已有5年，疾病仍得到有效控制，其疗效令人鼓舞。

　　“过去十几年，中国乳腺癌的抗HER2治疗均以国外进口药为主，并且和欧美市场相比，在新型靶向药物的选择和药物可及性上有很大差距。”解放军第三零七医院江泽飞教授表示，艾瑞妮（吡咯替尼）在临床研究中表现出的出色疗效将为中国HER2阳性乳腺癌患者带来新的选择。“艾瑞妮的问世，开启了中国自主研发的抗HER2治疗的大门。”他说。

　　目前，艾瑞妮（吡咯替尼）已获批HER2阳性晚期乳腺癌一线、二线适应症。对于未来的临床研究方向，恒瑞股份副总经理邹建军透露，艾瑞妮将开展各项HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助等多元化的临床研究，进一步助力中国HER2阳性乳腺癌治疗。

　　对此，从事临床肿瘤学研究已逾50年的中国工程院院士孙燕说，“艾瑞妮的临床价值令人鼓舞，进口的抗肿瘤药价格很高，希望以艾瑞妮为代表的一批原创新药的上市，能开启新局面，最好能进入医保，惠及更多中国患者。”

　　艾瑞妮的成功上市，说明以恒瑞医药为代表的民族医药企业正逐渐完成从仿制向创新的转型。据了解，恒瑞医药始终致力于创新研发，每年研发投入占营业收入的10%以上，10年来，恒瑞医药共承担了重大专项课题30项，获得6个新药证书和生成批件，还有2个1类新药已申报生产。